Réponse au clopidogrel et polymorphisme du gène du cytochrome cyP2c19: etude longitudinale
Mots-clés :
Antiagrégant plaquettaire - Clopidogrel - Résistance aux substances - Polymorphisme génétique - Cytochrome P-450 CYP2C19 - PharmacogénétiqueRésumé
Introduction : Le clopidogrel (clopi) est une prodrogue largement prescrite dans la prise en charge des coronaropathies et qui nécessite l’intervention des cytochromes P450 2C19 (CYP2C19) hépatiques pour son activation. Cependant, il existe une variabilité interindividuelle de la réponse au clopi malgré l’usage de doses recommandées. Ainsi, les études ont mis en évidence l’effet du polymorphisme du gène Cyp2C19 sur la réponse au clopi et particulièrement le Cyp2C19*2 qui peut être associé à une augmentation du risque d’évènements cardiovasculaires majeurs ou MACE. Objectif : Evaluer l’effet du polymorphisme du Cyp2C19*2 sur la survenue des MACE et des complications hémorragiques chez des patients traités par clopi.
Méthodes : Nous avons effectué une étude descriptive longitudinale incluant 71 patients mis sous clopi depuis au moins un mois, recrutés aux services de cardiologie des hôpitaux Charles Nicolle et Habib Thameur. Le génotypage a été effectué par polymerase chain reaction ou PCR classique au Service de Pharmacologie Clinique. Après un suivi clinique, nous avons procédé à descomparaisons pour évaluer l’association entre le polymorphisme Cyp2C19*2 et la survenue de MACE ou de complications hémorragiques.
Résultats : Parmi nos patients, 51% ont eu une angioplastie, 42% un traitement médical et 7% un pontage aorto-coronarien. Concernant nos patients, 52% étaient hétérozygotes, 28% homozygotes sains*1/*1 et 20% homozygotes mutés porteurs de l’allèle de perte de fonction *2/*2. La fréquence allélique du Cyp2C19*2 était de 46%. La durée moyenne de suivi était de 495±183 jours durant laquelle la prévalence des MACE était de 11% et celle des complications hémorragiques de 31%. En analyse univariée, nous n’avons pas observé d’association significative entre la survenue de MACE ou de complications hémorragiques avec le Cyp2C19*2. La moyenne de survie sans MACE était inférieure dans les groupes avec mutation de l’allèle mais sans que la différence ne soit statistiquement significative.
Conclusion : Parmi les patients traités par clopi, le port d'un allèle de perte de fonction Cyp2C19*2 ne semble pas être associé à au risque de survenue de MACE ni de complications hémorragiques. Ceci suggère l’intérêt de mener une étude à plus large échelle.
Téléchargements
Références
OMS (Organisation mondiale de la santeÌ) (2015). “Maladies cardiovasculaires”. Disponible sur : <http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/fr/> (consulteÌ le 28/11/2016).
OMS (Organisation mondiale de la santeÌ) (2016). “ Les maladies cardiaques : premieÌ€re cause de deÌceÌ€s dans le monde et en Tunisie”. Disponible sur : <http://www.lediplomate.tn/les-maladies-cardiaques-premiere-cause-de-deces-dans-le- monde-et-en-tunisie/> (consulteÌ le 1/1/2017).
Saidi O, Ben Mansour N, O'Flaherty M, Capewell S, Critchley JA, Romdhane HB. Analyzing Recent Coronary Heart Disease Mortality Trends in Tunisia between 1997 and 2009. Samuel J-L, editor. PLoS ONE. 2013;8(5):e63202.
Qureshi Z, Hobson AR. Clopidogrel “Resistance”: Where are We Now?: Clopidogrel “Resistance”. Cardiovasc Ther. 2013;31(1):3-11.
Scott SA, Sangkuhl K, Stein CM, Hulot J-S, Mega JL, Roden DM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2013 Update. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(3):317-23.
Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet J-P, Costa F, Jeppsson A, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J [En ligne]. 2017 Aout [12/10/2017];[48 pages]. Disponible à l'URL: https://academic.oup.com/eurheartj/article-pdf/doi/10.1093/eurheartj/ehx419/21382744/ehx419.pdf
Committee CS, others. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE).The Lancet. 1996;348(9038):1329-39.
Holmes DR, Dehmer GJ, Kaul S, Leifer D, O'Gara PT, Stein CM. ACCF/AHA Clopidogrel Clinical Alert: Approaches to the FDA “Boxed Warning.” J Am Coll Cardiol. 2010;56(4):321-41.
SNP [Internet]. [cited 2017 Sep 18]. Available from: http://www.cypalleles.ki.se/cyp2c19.htm
Genetics Home Reference.CYP2C19 gene [En ligne].[18/09/2017]. Disponible à l'URL: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/CYP2C19
Abid L, Laroussi L, Bahloul A, Siala A, Abdelhédi R, Kharrat N, et al. Impact of cytochrome P450 2C19*2 polymorphism on the clinical cardiovascular events after stent implantation in patients receiving clopidogrel of a southern Tunisian region.World J Cardiovasc Dis. 2013;03(01):4-10.
Bouassida M, Bouchareb S. Facteurs preÌdictifs de la reÌsistance au clopidogrel. Le 8eÌ€me CongreÌ€s International de Cardiologie et Biotechnologie CARDIOBIOTEC. 28-30 avril 2016), p14.
Haute Autorité de Santé. Bon usage des agents antiplaquettaires. Recommandations de bonne pratique. Paris : HAS ; 2012. plavix-13370.htm [En ligne]. [cited 2017 Sep 18]. Disponible à l'URL: https://www.vidal.fr/Medicament/plavix-13370.htm
AffichageDoc.php [Internet]. [cited 2017 Sep 18]. Available from: http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=68235154&typedoc=R#RcpContreindications
S Jamd V. Pharmacogenomics Study of Clopidogrel by RFLP based Genotyping of CYP2C19 in Cardiovascular Disease Patients in North-East Population of India. J Pharmacogenomics Pharmacoproteomics [En ligne]. 2014 Mai [18/09/2017];05(03). Disponible à l'URL: http://omicsonline.org/open-access/pharmacogenomics-study-clopidogrel-by-rflp-based-genotyping-of-cypc-in-cardiovascular-disease-patients-india-2153-0645-5-132.php?aid=27130
Cutlip DE, Windecker S, Mehran R, Boam A, Cohen DJ, van Es G-A, et al. Clinical End Points in Coronary Stent Trials: A Case for Standardized Definitions. Circulation. 2007;115(17):2344-51.
Société de Chirurgie Vasculaire et endovasculaire de Langue Française. Qu'est-ce qu'un accident vasculaire cérébral ischémique. Paris: SCVE ; 2017.
Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, Gibson CM, Caixeta A, Eikelboom J, et al. Standardized Bleeding Definitions for Cardiovascular Clinical Trials: A Consensus Report From the Bleeding Academic Research Consortium.Circulation. 2011;123(23):2736-47.
Hardy.html [Internet]. [cited 2017 Sep 19]. Available from: http://atlasgeneticsoncology.org/Educ/Hardy.html
Buzoianu AD, Trifa AP, Popp RA, Militaru MS, Militaru CF, BocşanCI et al. Screening for CYP2C19*2, *3 and *4 gene variants in a Romanian population study group. Farmacia. 2010;58(6):806-12.
Abdelhedi R, Bouayed NA, Alfadhli S, Abid L, Rebai A, Kharrat N. Characterization of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19 polymorphisms in Tunisian, Kuwaiti and Bahraini populations. J Genet. 2015;94(4):765-70.
Addad F, Gouider J, Boughzela E, Kamoun S, Boujenah R, Haouala H, et al. Prise en charge de l'infarctus du myocarde en Tunisie : résultats préliminaires du registre FAST-MI Tunisie de la Société tunisienne de cardiologie et de chirurgie cardiovasculaire. Ann Cardiol Angéiologie. 2015;64(6):439-45.
Ben Moussa N. Résistance au clopidogrel: Prévalence, déterminants génétiques et impacts pronostiques dans une cohorte de patients coronariens ï›Thèseï. Médecine : Tunis; 2011.
Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, Quteineh L, Drouet E, Méneveau N, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med. 2009;360(4):363-375.
Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009;360(4):354-362.
Collet J-P, Hulot J-S, Pena A, Villard E, Esteve J-B, Silvain J, et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. The Lancet. 2009;373(9660):309-17.
Giusti B, Gori AM, Marcucci R, Saracini C, Sestini I, Paniccia R, et al. Relation of Cytochrome P450 2C19 Loss-of-Function Polymorphism to Occurrence of Drug-Eluting Coronary Stent Thrombosis. Am J Cardiol. 2009;103(6):806-11.
Paré G, Mehta SR, Yusuf S, Anand SS, Connolly SJ, Hirsh J, et al. Effects of CYP2C19 genotype on outcomes of clopidogrel treatment. N Engl J Med. 2010;363(18):1704-14.
Mega JL, Simon T, Collet J, et al. Reduced-function cyp2c19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for pci: A meta-analysis. JAMA. 2010;304(16):1821-30.
Bhatt DL, Paré G, Eikelboom JW, Simonsen KL, Emison ES, Fox KAA, et al. The relationship between CYP2C19 polymorphisms and ischaemic and bleeding outcomes in stable outpatients: the CHARISMA genetics study. Eur Heart J. 2012;33(17):2143-50.
Kim HS, Chang K, Koh YS, Park MW, Choi YS, Park CS, et al. CYP2C19 poor metabolizer is associated with clinical outcome of clopidogrel therapy in acute myocardial infarction but not stable angina. Circ Cardiovasc Genet. 2013;6(5):514-21.
Zhang L, Yang J, Zhu X, Wang X, Peng L, Li X et al. Effect of high-dose clopidogrel according to CYP2C19*2 genotype in patients undergoing percutaneous coronary intervention- a systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2015;135(3):449-58.
Wu Y, Zhang XX, Tian L, Jiang JJ, Xu L, Huang YL et al. Impact of CYP2C19 genotype and platelet function on clinical outcome in coronary atherosclerotic heart diseases patients received clopidogrel post percutaneous coronary intervention [article en chinois]. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2017;45(5):377-385.
Serrano CV, Ramires JAF, Venturinelli M, Arie S, D'Amico E, Zweier JL, et al. Coronary angioplasty results in leukocyte and platelet activation with adhesion molecule expression: evidence of inflammatory responses in coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol. 1997;29(6):1276-83.
Scharf RE, Tomer A, Marzec UM, Teirstein PS, Ruggeri ZM, Harker LA.Activation of platelets in blood perfusing angioplasty-damaged coronary arteries. Flow cytometric detection. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1992;12(12):1475-87.
Gorbet MB, Sefton MV. Biomaterial-associated thrombosis: roles of coagulation factors, complement, platelets and leukocytes. Biomaterials. 2004;25(26):5681-703.
Motovska Z, Kala P. Benefits and risks of clopidogrel use in patients with coronary artery disease: Evidence from randomized studies and registries. Clin Ther. 2008;30:2191-202.
Janssen PWA, Mol EA, Geene SMC, Barbato E, ten Berg JM. Does percutaneous coronary stent implantation increase platelet reactivity? Blood Rev. 2017;31(5):271-5.
Geisler T, Langer H, Wydymus M, Gohring K, Zurn C, Bigalke B, et al. Low response to clopidogrel is associated with cardiovascular outcome after coronary stent implantation. Eur Heart J. 2006;27(20):2420-5.
Chan MY, Weitz JI, Merhi Y, Harrington RA, Becker RC. Catheter thrombosis and percutaneous coronary intervention: fundamental perspectives on blood, artificial surfaces and antithrombotic drugs. J Thromb Thrombolysis. 2009;28(3):366-80.
Bonello L, Tantry US, Marcucci R, Blindt R, Angiolillo DJ, Becker R, et al. Consensus and Future Directions on the Definition of High On-Treatment Platelet Reactivity to Adenosine Diphosphate. J Am Coll Cardiol. 2010;56(12):919-33.
Harmsze AM, van Werkum JW, Hackeng CM, Ruven HJT, Kelder JC, Bouman HJ et al. The influence of CYP2C19*2 and *17 on on-treatment platelet reactivity and bleeding events in patients undergoing elective coronary stenting: Pharmacogenet Genomics. 2012;22(3):169-75.
Giusti B, Gori AM, Marcucci R, Saracini C, Sestini I, Paniccia R, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism, but not CYP3A4 IVS10 + 12G/A and P2Y12 T744C polymorphisms, is associated with response variability to dual antiplatelet treatment in high-risk vascular patients. Pharmacogenet Genomics. 2007;17(12):1057-64.
Frere C, Cuisset T, Morange P-E, Quilici J, Camoin-Jau L, Saut N, et al. Effect of Cytochrome P450 Polymorphisms on Platelet Reactivity After Treatment With Clopidogrel in Acute Coronary Syndrome. Am J Cardiol. 2008;101(8):1088-93.
Gurbel PA, Tantry US, Shuldiner AR, Kereiakes DJ. Genotyping. J Am Coll Cardiol. 2010;56(2):112-6.
Levine GN, Bates ER, Bittl JA, Brindis RG, Fihn SD, Fleisher LA, et al. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2016;68(10):1082-115.
Wallentin L, James S, Storey RF, Armstrong M, Barratt BJ, Horrow J et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet. 2010; 376(9749):1320-8.
Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, Bailey SR, Bittl JA, Cercek B, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention. J Am Coll Cardiol. 2011;58(24):e44-122.
Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, Casey DE Jr, Ganiats TG, Holmes DR Jr, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;130(25):2354-94.
